Летом 2007 г. вступило в силу Постановление ЕС №1901/2006 по педиатрическим лекарственным средствам, которое должно форсировать разработки и исследования препаратов для лечения детей.
Предпосылки нового регулирования
В настоящее время медицина не располагает достаточным арсеналом ЛС, разрешенных к применению в детском возрасте. Наблюдается острый дефицит данных по безопасному применению препаратов у детей, слишком мало специфических педиатрических лекарственных форм.
Между тем необходима фармакотерапия, которая соответствовала бы возрастным особенностям детей и подростков и при этом опиралась на результаты исследований, проведенных в соответствующих возрастных группах. «Ребенок - это не уменьшенная копия взрослого, для лечения детского организма необходимы специальные знания о действии на него ЛС и особые препараты. Сегодня нам не хватает ни того, ни другого», - говорят ведущие врачи-педиатры. По данным экспертов ВОЗ, для 75% детских болезней сегодня нет специальных педиатрических ЛС. Для сравнения: в 2006 г. EMEA зарегистрировала 2593 препарата для взрослых и 21 - для детей.
Дефицит педиатрических ЛС заставляет врачей, выполняющих свой долг по лечению маленьких пациентов, рисковать, применяя препараты, не предназначенные для лечения детей. В первую очередь это относится к заболеваниям раннего детского возраста и к тяжелым, редко встречающимся у детей болезням. Так, например, если в Германии, где правила назначения ЛС выполняются врачами особенно строго, примерно 13% назначений детям делаются не в соответствии с утвержденными показаниями для данного возраста, то в других странах ЕС доля таких назначений в больницах достигает 50%, а в отделениях интенсивной терапии для недоношенных и новорожденных доходит в среднем до 65%. Европейская комиссия оценивает долю таких назначений более чем в 50%.
В то же время прогресс медицинской и фармацевтической наук, уровень развития фармпромышленности позволяют изменить ситуацию. Имеются ресурсы для создания эффективной «детской аптеки», как называют арсенал педиатрических ЛС специалисты ( рис. 1). Ведущие фармкомпании-производители, в особенности инновационные компании, уже много лет стремятся внести свой вклад в улучшение положения в данной области. Каждый год они расширяют педиатрический ассортимент на 15-20 препаратов, которые были изучены в клинических исследованиях с участием детей и затем разрешены к медицинскому применению в педиатрии. Эти препараты предназначены для лечения различных заболеваний, причем не только распространенных. Этому способствует, в частности, Постановление ЕС 2000 г. по лекарствам для лечения редких болезней, благодаря которому был разработан целый ряд т.н. «сиротских» или орфанных ЛС. За 5 лет, т.е. до сентября 2006 г., Европейская Комиссия присвоила статус «лекарство для лечения редких болезней» почти 400 фармпродуктам, и 29 из них уже зарегистрированы для всех стран ЕС. Примерно 2/3 этих заявок и регистраций предусматривают применение в детском возрасте.
Следует отметить, что именно активной позиции фарминдустрии и ее ассоциаций Евросоюз обязан принятием Постановления. Воодушевленные успехом лоббирования Постановления ЕС о лекарствах для лечения редких болезней, которое в целях стимулирования разработок дало ряд преимуществ производителям сиротских лекарств, ассоциации индустрии инициировали разработку проекта Постановления по детским ЛС. Еще в 2000 г. эксперты ассоциаций производителей инновационных ЛС проанализировали ситуацию с дефицитом в сфере лекарственного обеспечения детей и в специальном коммюнике предложили соответствующие меры по его устранению. Однако фарминдустрия не могла одна добиться поставленной цели: наряду с улучшением инфраструктуры и готовностью врачей, родителей, да и самих детей более активно, чем до сих пор, участвовать в клинических исследованиях, требовалась политическая воля для того, чтобы создать единые для всего ЕС условия. Лишь наличие таких одинаковых условий позволяет обеспечить в более или менее полном объеме доступность достижений медицинского прогресса для детей.
После длительной подготовки и продолжительных согласований 29 сентября 2004 г. Европейская комиссия представила на обсуждение первый проект Постановления ЕС по ЛС для детей, включавший подробное обоснование и прогноз влияния на лекарственное обеспечение в педиатрии. В сентябре 2005 г. подавляющим большинством голосов Европарламент принял законопроект в первом чтении. Процесс доработки затянулся вследствие бурных дискуссий и контроверсных обсуждений. Наконец, в июне 2006 г. Комиссия ЕС, Совет министров ЕС и Европарламент пришли к компромиссу. Так открылся путь этому важнейшему Постановлению, которое уже вступило в силу под полным названием «Постановление ЕС №1901/2006 Европейского Парламента и Совета от 12 декабря 2006 г. о лекарственных средствах для применения в педиатрии и об изменениях в Постановлении №1768/92, Директив 2001/20/ЕС и 2001/83/ЕС, а также Постановления №726/2004» (Regulation (EC) No1901/2006 of the European Parliament and of the Council of 12 December 2006 on medicinal products for paediatric use and amending Regulation (EEC) No1768/92, Directive 2001/20/EC, Directive 2001/83/EC and Regulation (EC) No726/2004, опубликовано в официальном бюллетене 27.12.2006 L 378/1, уже через неделю в дополнение к нему было принято Постановление ЕС - Regulation (EC) No1902/2006 of the European Parliament and of the Council of 20 December 2006 amending Regulation 1901/2006 on medicinal products for pediatric use).
Новый взгляд на детские лекарства
Не будет преувеличением сказать, что Постановление является отправным документом в европейском фарма-праве, т.к. провозглашает новые принципы разработки и внедрения ЛС для педиатрии. До его вступления в силу разработка ЛС для детей основывалась на двух базовых положениях:
инициаторами разработки детских лекарств были фарминдустрия и спонсируемые ею ученые, т.е. разработка педиатрических лекарств была делом добровольным;
разработка лекарственных препаратов для детей в части клинических исследований была возможна только после соответствующих клинических исследований на взрослом контингенте. Это соответствует современным научным и этическим стандартам.
И вот оба эти принципа изменены:
теперь фармфирмы обязаны озадачиться проблемой проведения клинических исследований на детях и, в принципе, должны проводить такие исследования. Непроведение - скорее исключение, чем норма;
клинические исследования на детях могут проводиться одновременно с исследованиями на взрослых. Более того, Постановление устанавливает обязательное требование представлять в досье, наряду с данными клинических исследований на взрослых, имеющиеся данные по детям.
Это положение вызвало наиболее жесткую критику экспертов, в т.ч. и от фарминдустрии, в целом поддержавшей Постановление. Оно противоречит ст. 4 Евродирективы 2001/20/ЕС, которая предусматривает, что исследования с участием несовершеннолетних могут проводиться, если «…подобные исследования необходимы для валидации данных, полученных в клинических исследованиях с участием дееспособных лиц, способных дать информированное согласие». Такое же положение содержит международное руководство по проведению клинических исследований с участием детей (ICH-Guidelines E 11). И вот теперь эта норма фактически теряет свою однозначность.
Более того, в Постановлении центром тяжести являются именно клинические исследования на детях. На их стимулирование направлен целый ряд мер поощрительного характера. Это, в принципе, соответствует духу Директивы 2001/20/ЕС.
Будучи документом пионерского типа, Постановление вводит в обиход новую терминологию, дополняя тем самым понятийный аппарат Евродирективы 2001/83:
«педиатрическая популяция» - часть населения в возрасте от рождения до 18 лет (абз.1 ст. 2). Именно этот термин используется в Постановлении;
«педиатрическая исследовательская программа» (paediatric investigation plan - PIP) - программа исследований и разработок, которая должна гарантировать, что будут получены данные, необходимые для установления требований, в соответствии с которыми ЛС может быть разрешено к применению у педиатрической популяции (абз.2 ст. 2);
«лекарственное средство, разрешенное к применению по педиатрическому показанию» - ЛС, разрешенное к применению у части или у всей педиатрической популяции, причем детали разрешенного показания должны быть изложены в сводной характеристике лекарственного продукта (SmPC) в соответствии со ст. 11 Директивы 2001/83/ЕС;
«разрешение на применение в педиатрии» («paediatric use marketing authorisation» - PUMA) - разрешение на обращение, которое выдается ЛС, не имеющему патентной защиты или продлевающего сертификата, которое включает исключительно терапевтические показания, имеющие значение для педиатрической популяции или ее групп, при этом дозировка, лекарственная форма и путь введения этого средства должны быть адекватными.
Цели Постановления
Постановление устанавливает новую систему взаимоотношений субъектов европейского фармрынка в сегменте педиатрических лекарственных средств. Оно имеет целью форсировать развитие этого сегмента и направлено на решение соответствующих задач:
побудить фарминдустрию инвестировать в исследования и разработки лекарственных средств, специально предназначенных для детей;
активизировать исследования II и III фаз с участием несовершеннолетних субъектов в рамках этических норм и при высококачественной обработке данных;
способствовать получению новых научных данных;
при этом не допустить каких-либо затяжек в процессе регистрации лекарственных средств для взрослых;
наконец, в перспективе снизить расходы здравоохранения за счет более эффективной и безопасной лекарственной помощи педиатрической популяции.
Вводится ряд новых требований и положений, которые, несомненно, будут оказывать решающее влияние на сферу разработки и внедрения в клиническую практику лекарственных средств для несовершеннолетних.
Перечислим важнейшие из них:
Создание Комитета по педиатрическим лекарствам
В соответствии с Постановлением, в структуре Европейского агентства по ЛС появится новый комитет - по лекарствам для детей (Pediatric Committee). Основными задачами этого комитета являются оценка и одобрение поданных заявителями на регистрацию ЛС педиатрических исследовательских программ (PIP). Кроме того, он будет решать вопросы отсрочки и освобождения заявителей от обязанности проведения педиатрических клинических исследований. В Комитет войдут 5 членов комиссии ЕМЕА по регистрации ЛС, 20 представителей государств-членов ЕС, 6 мест отведено врачам-педиатрам и представителям объединений пациентов. Участие в работе Комитета представителя от фарминдустрии не предусмотрено.
Производители ЛС, мнение которых выражают профессиональные ассоциации, такие как Европейская федерация фармпроизводителей EFPIA, в целом приветствуют создание нового Комитета с такими важными полномочиями. В то же время EFPIA вышла с инициативой включить представителя фарминдустрии, имеющего многолетний опыт проведения педиатрических клинических исследований, в Комитет в качестве члена без права голоса или хотя бы приглашенного эксперта. Однако законодатели отвергли это предложение.
Комитет должен быть сформирован и начать работу в августе 2007 г.
Основополагающая обязанность по проведению педиатрических клинических исследований
Постановление предусматривает основополагающую обязанность проводить педиатрические клинические исследования всех ЛС с новыми активными веществами (ст.8), а также лекарств, по которым поданы заявки на регистрацию новых показаний, дозировок и/или лекарственных форм, если срок их патентной защиты не кончился. Для всех этих препаратов компании должны вместе с другими документами досье представлять упомянутые выше исследовательские программы - PIP, подлежащие утверждению Комитета по педиатрическим лекарствам.
Согласно Постановлению, заявитель на регистрацию ЛС с новым активным веществом должен представить PIP в Комитет по педиатрическим лекарствам, самое позднее, после окончания фармакокинетических исследований на взрослых. Это требование резко критиковалось со стороны разработчиков/производителей как нецелесообразное и научно необоснованное. Достаточно часто исследование фармакокинетики проходит на ранних этапах разработки препарата - и к указанному моменту будет накоплено слишком мало данных для того, чтобы разрабатывать педиатрическую исследовательскую программу. В результате программы будут очень неконкретными, а решение Комитета будет приниматься без необходимых достоверных данных. Очевидно, Европарламент и Еврокомиссия отдают себе в этом отчет, поскольку они уже призвали к диалогу заявителей и педиатрический Комитет.
Однако в принципе фарминдустрия считает оправданным обязательное требование представлять исследовательские программы по ЛС с новыми активными веществами.
Таким образом, PIP рассматривается в качестве одной из фундаментальных составляющих регистрационного досье, без этого документа не будут регистрироваться новые препараты для взрослых, за исключением особых случаев отсрочки или освобождения от педиатрического плана (см. ниже). Такая норма направлена на стимулирование разработок детских лекарств как обязательного фрагмента разработки новых лекарств вообще, интегрированного в общую программу исследований.
Постановление предъявляет также обязательное требование представлять в досье, наряду с данными клинических исследований на взрослых, имеющиеся данные по детям. Это положение эксперты резко критикуют, поскольку оно может обусловить преждевременное начало исследований на несовершеннолетних. Кроме того, как уже отмечалось, такое требование противоречит действующим нормативным документам.
Освобождение и отсрочки
Чтобы не проводить лишние и нецелесообразные клинические исследования на детях, а также для предотвращения задержек регистрации ЛС для взрослых из-за отсутствия данных по детям, предусмотрена система освобождений (waivers) и отсрочек (deferrals) для целых классов ЛС, отдельных активных веществ или показаний (ст. 8, 12-15).
Введение такой системы с удовлетворением воспринято фарминдустрией. Теперь важно, чтобы перечни освобожденных от испытаний ЛС были опубликованы как можно скорее (в Постановление на это дано 18 месяцев с момента его вступления в силу) и фармкомпании смогли строить свои перспективные планы с учетом этих факторов. Остается надеяться, что система отсрочек и освобождений с самого начала будет функционировать, как говорится, «без сучка - без задоринки», иначе могут начаться проблемы с быстрым внедрением инновационных ЛС в медицинскую практику.
Стимулы проведения КИ
За проведение педиатрического клинического исследования нового ЛС или зарегистрированного с действующей патентной защитой, согласно утвержденной Комитетом программе, предусмотрены поощрения, которые должны стимулировать фармкомпании к проведению таких исследований. Эти стимулы касаются промышленной интеллектуальной собственности ( рис.2). Так, если компания-производитель проведет клиническое исследование нового препарата, то она поощряется продлением патентной защиты на препарат сроком на полгода. Надо сказать, что такая практика с успехом действует в США. Продление патентной защиты является существенным стимулом для проведения клинических исследований, поскольку продлевает монополию препарата на фармрынке и, соответственно, позволяет возместить спонсорские затраты, а также хотя бы частично покрыть затраты на доработку препарата, если, например, потребуется разработать педиатрическую лекарственную форму и т.п. Введение такого порядка способствует уравниванию условий для фармкомпаний в Европе и США, повышению конкурентоспособности европейских стран в этой области и улучшению рамочных условий для клинических исследований. Продление срока патентной защиты будет действовать, даже если проведенные педиатрические исследования не дадут оснований для регистрации ЛС для детского возраста. Условием продления станет отражение результатов исследования в сводной характеристике лекарственного продукта (SmPC) и в некоторых случаях в инструкции по применению - листке-вкладыше. Следует отметить логичность такого решения законодателей, во-первых, потому что поощряются клинические исследования даже с малой надеждой на успех, а во-вторых, потому что дополнительная информация о препарате, указывающая на то, что он не предназначен для детей, сократит число случаев применения препаратов “off label”. Это будет важно и для тех случаев, когда компании-производители предусмотрительно указывают на детский возраст как на противопоказание, хотя и не имеют доказательств: теперь это будет подтверждено ссылкой на проведенное клиническое исследование.
Но есть одно условие: продление срока патентной защиты возможно только в случаях, когда препарат будет выведен на европейский фармрынок и в течение 2-х лет станет доступным во всех странах ЕС.
Особые поощрения в случае проведения педиатрических клинических исследований получат лекарства от редких болезней. Для них вместо 6-месячного продления срока патентной защиты предусмотрено продление монополии на рынке на 2 года дополнительно к максимальному 10-летнему сроку, который они получают как сиротские лекарства. Это связано с тем, что из-за небольшого числа потребителей этих ЛС такой фактор, как продление монополии на 6 месяцев, не является существенным стимулом для их производителей.
Особая регистрация известных препаратов
Для ЛС, патентный срок защиты которых истек и которые не имеют статуса орфанных, предусмотрена особая процедура регистрации по детским показаниям. Условием является проведенное клиническое исследование на детях, причем с положительным результатом, т.е. применение ЛС в детском возрасте должно быть признано целесообразным.
Такие препараты могут получить защиту эксклюзивности данных, полученных в исследованиях на детях, сроком на 10 лет, в соответствии с европейским фармзаконодательством. Торговая марка препарата при этом может сохраниться, т.е. лекарство для взрослых и препарат для детей будут называться одним именем. Чтобы отличить детские ЛС от продуктов с таким же составом (активным веществом), они будут помечаться особым значком на внешней упаковке (дизайн этого значка пока неизвестен).
Кроме того, заявка на регистрацию (ЛС) для детского возраста может содержать ссылки на данные из досье одного из зарегистрированных в ЕС препаратов. Таким образом, в ЕС впервые создана возможность дополнить заявку новыми данными собственных исследований со ссылками на досье эталонного продукта.
Прозрачность клинических исследований на детях
Все педиатрические клинические исследования должны регистрироваться в базе данных по клиническим исследованиям EudraCT, которую с мая 2004 г. ведет EMEA. Только в отношении педиатрических исследований, в отличие от общей информационной схемы EudraCT, требуется вводить дополнительные данные, а именно: регистрироваться будут текущие и законченные клинические исследования на детях, проводимые не только в ЕС, но и в третьих странах. Собственно, для фарминдустрии в этом требовании нет чего-то невыполнимого: уже 2 года крупнейшие компании-спонсоры Европы по собственной инициативе вводят данные о начинающихся клинических исследованиях, в т.ч. педиатрических, в открытые базы данных.
Повлияет ли Постановление на российский рынок клинических исследований?
Постановление по детским лекарствам уже вступило в силу на территории ЕС. Это нормативный акт прямого действия, т.е. для его выполнения не требуется введения соответствующих норм в национальные законы. Более того, в Постановлении содержатся необходимые положения, гармонизирующие с ним действующие документы, в частности Директивы 2001/20/EC по GCP и 2001/83/EC – фармкодекс.
У экспертов есть все основания надеяться на резкое увеличение разработок лекарств для детей благодаря Постановлению, они предсказывают резкий скачок количества трайлов в Европе, ссылаясь на успешный пример США, где в 1997 г. был принят нормативный акт, направленный на стимулирование таких разработок. С тех пор за 7 лет число педиатрических клинических исследований увеличилось в Северной Америка в 20 раз ( рис.3). Более того, Постановление может существенно повлиять и на мировой сегмент педиатрических клинических исследований. Ведь недаром оно предусматривает внесение в реестр и тех клинических исследований, которые будут проводиться в третьих странах: ясно, что Центральной Европе трудно будет справиться с ожидаемым мощным потоком педиатрических трайлов. Казалось бы, наша страна, все более уверенно работающая в сфере клинических испытаний, может быть одним из потенциальных плацдармов для размещения исследований с участием детей. Российские преимущества в этой сфере хорошо известны: квалифицированные врачи-исследователи, быстрый набор пациентов, активно работающие CRO, развивающаяся сеть этических комитетов, отработанная в последние годы разрешительная процедура, наверное, можно назвать и другие.
Однако есть и ряд факторов, которые будут сдерживать приход детских клинических исследований в Россию. В первую очередь это законодательный барьер. Как известно, Федеральный закон «О лекарственных средствах» гласит: «Не допускаются клинические исследования лекарственных средств на несовершеннолетних, за исключением тех случаев, когда исследуемое лекарственное средство предназначается исключительно для лечения детских болезней или когда целью клинических исследований является получение данных о наилучшей дозировке лекарственного средства для лечения несовершеннолетних. В последнем случае клиническим исследованиям лекарственного средства на несовершеннолетних должны предшествовать клинические исследования его на совершеннолетних» (п. 5 ст. 40). Как отнесутся наши регуляторные органы к исследованию на детях ЛС, которое разрабатывалось первую очередь для взрослых, пусть это испытание и проводится по программе, утвержденной Педиатрическим комитетом ЕМЕА? Даже если задача разрешительного характера будет решена, потребуется ряд условий, необходимых для развития педиатрических исследований в нашей стране. К ним можно отнести следующие:
дополнительные гарантии безопасности и защиты для участников исследования, как чисто медицинские (в т.ч. определенные условия в клинике), так и страховые;
неформальная этическая экспертиза перед началом и в ходе исследования;
ясность, предсказуемость и стабильность регуляторных норм, чтобы не было инцидентов, подобных недавнему бездумному запрету на вывоз биоматериалов, поставившему под удар больных, врачей в клинической практике и всю сферу клинических исследований в России.
Между тем стоит приложить усилия для привлечения педиатрических клинических исследований в нашу страну: у нас, так же как и в европейских странах, фактически нет лекарств для детей, их лечат «взрослыми» препаратами, нередко не имеющими не только соответствующих указаний в инструкциях на возрастные группы, но и показаний, по которым их эмпирически применяют у детей (не удивляйтесь, но так бывает: автор лично была свидетельницей подобных прецедентов). Нам нужны новые эффективные лекарственные препараты для лечения детских болезней, разрешенные к медицинскому применению, следовательно, мы заинтересованы и в качественных клинических исследованиях. Будем надеяться, что инициативы европейских законодателей окажутся полезными и для российских пациентов.
Источник: журнал "Ремедиум" №8 2007.
Елена ВОЛЬСКАЯ, ММА им. И.М.Сеченова
|
