О том, что дети — это не уменьшенная модель взрослых, объяснять, пожалуй, никому не приходится, особенно если речь идет о назначении маленьким пациентам лекарственных средств (ЛС), которое, по меткому замечанию ассоциированного редактора «BMJ» Харви Марковича (Harvey Marcovitch), может быть точным, полезным и безопасным, а может быть и ошибочным — если основывается на немногочисленных доказательствах эффективности или и вовсе проводится в отсутствие таких доказательств, — подвергая детей риску (Marcovitch H., 2005).
Процедура допуска ЛС на рынок, по мнению Х. Марковича, усиливает парадоксы: несмотря на то, что их одобрением занимаются регуляторные органы, решение о подаче заявки на маркетинг тем не менее обычно принимается под влиянием не клинических, а коммерческих интересов. Это приводит к тому, что часто врачи назначают детям препараты, которые не одобрены для применения в педиатрии, или же назначают их вне одобренных показаний. Поэтому педиатры находятся в достаточно сложной ситуации, когда, несмотря на эффективность препарата, им сложно принять решение о его назначении, поскольку отсутствуют научно подкрепленные данные о том, что именно это ЛС подходит по показаниям или же безопасно в назначаемой дозировке.
Справедливость слов подтверждают многие исследования. Так, результаты одного из них, проведенного в 5 европейских клиниках (Великобритания, Швеция, Германия, Италия и Нидерланды), свидетельствуют, что из 2262 назначений детям 39% ЛС осуществляются вне зарегистрированных показаний, а 7% препаратов не получили разрешения на маркетинг (Conroy S., Choonara I., Impicciatore P. et al., 2000). Подобные исследования также показали, что среди назначаемых в педиатрии ЛС не получили разрешения вообще или для применения у детей, в частности, 11% в Великобритании, 33% во Франции и 29% в Нидерландах (Chalumeau M. et al., 2000; McIntyre J. et al., 2000).
Пути введения таких препаратов также чаще всего не имеют под собой какой-то доказательной базы, которая говорила бы о безопасности или оправданности такого введения. Так, у 80% младенцев в отделениях интенсивной терапии новорожденных в Австралии применяют или не получившие разрешения на маркетинг ЛС, или же ЛС, которые не одобрены для применения у этой группы пациентов (O’Donnell C.P., Stone R.J., Morley C.J., 2002). И это является проблемой не только для врача — пациенты, получающие такие препараты, имеют статистически значимый повышенный риск развития неблагоприятных реакций (Neubert A. et al., 2004).
Для того чтобы исправить такое положение дел в Европе, 26 января 2006 г. в ЕС вступил в силу регламент по регулированию лекарственных средств в области педиатрии (Regulation EC № 1901/2006). С момента вступления в силу этого регламента для получения разрешения на маркетинг препарата для применения в педиатрии, в странах — членах ЕС Агентство по регулированию лекарственных средств и продуктов для здравоохранения Великобритании (Medicines and Healthcare products Regulatory Agency — MHRA) настоятельно рекомендовало фармацевтическим компаниям получить мнение педиатрического комитета (Paediatric Committee — PDCO)* при Европейском агентстве по лекарственным средствам (European Medicines Agency — EMEA) на предмет соответствия их заявки критериям плана исследований в педиатрии (paediatric investigational plan — PIP).
Как отмечает MHRA, такой же подход используется регуляторными органами и других государств — членов ЕС, а значит, это позволит PDCO установить определенный уровень соответствия с целью применения аналогичных стандартов.
С момента вступления в силу указанного выше регламента одобрение досье препарата для применения в педиатрии и ранее не зарегистрированного в ЕС происходит только при наличии в нем одного из следующих пунктов:
результатов исследований с участием детей, проведенных в соответствии с PIP;
решения EMEA о нецелесообразности проведения исследований данного ЛС в педиатрии (waiver) (например, если данное заболевание развивается только у взрослых особей);
решения EMEA об отсрочке выполнения требований PIP (deferral).
Такая система освобождений (waivers) и отсрочек (deferrals) для целых классов ЛС, отдельных активных веществ или показаний предусмотрена с целью не проводить лишние и нецелесообразные клинические исследования (КИ) с участием детей, а также для предотвращения задержек регистрации ЛС для взрослых из-за отсутствия данных исследований с участием детей.
PDCO также контролирует соответствие исследований критериям PIP в таких случаях:
при запросе у PDCO заключения перед подачей заявки на регистрацию ЛС;
при запросе EMEA или MHRA у PDCO заключения в ходе утверждения ЛС;
при возникновении сомнений у EMEA или MHRA относительно того, что в ходе оценки соблюдались критерии PIP, и когда запрос заключения не был произведен.
Критерии соответствия PIP были разработаны с целью увеличить количество ЛС, специально адаптированных к применению в педиатрии; повысить информированность пациента/ухаживающего лица и врача о применении ЛС у детей, в том числе о результатах КИ; а также повысить качество исследований ЛС для применения в педиатрии. И фармацевтическая отрасль вполне способна обеспечить это.
Согласно регламенту PIP, который утверждается PDCO, должен содержать подробные данные об исследованиях качества, безопасности и эффективности ЛС. Критерии соответствия PIP должны соблюдаться независимо от способа получения одобрения препарата. От обязанности утверждать PIP освобождаются те, кто подают заявку на получение разрешения на маркетинг генериков, хорошо изученных препаратов, а также гомеопатических средств и традиционно применяемых препаратов растительного происхождения.
С 26 января 2009 г. утверждать PIP будет необходимо также для получения разрешения на маркетинг при регистрации новых показаний, форм выпуска и путей введения ЛС, уже имеющих дополнительный защитный сертификат (Supplementary Protection Certificate — SPC) или патент. Европейская комиссия издала проект руководства по содержанию PIP, где подчеркиваются требования к проверке соответствия, согласно которым поданные документы должны охватывать все периоды детского возраста, ранее зарегистрированные и новые показания, формы выпуска и пути введения ЛС.
С 1 июля 2008 г. прием заявок на получение разрешения на маркетинг EMEA проводится только в электронном виде — в формате электронного общего технического документа (electronic Common Technical Document — eCTD) или же не в eCTD-формате в рамках централизованной процедуры одобрения.
PDCO уже принимаются рекомендации об одобрении PIP для некоторых препаратов. Так, в апреле 2008 г. были одобрены PIP для далбаванцина («Pfizer»), противоопухолевого препарата на основе гена тимидинкиназы опосредованного аденовирусом простого герпеса («Ark Therapeutics»), рекомбинантного человеческого моноклонального антитела к интерлейкину-1 бета для применения в иммунологии и альбумина интерферона aльфa-2b для применения в гепатологии («Novartis Europharm»), клопидогрела («Sanofi Pharma»/«Bristol-Myers Squibb Pharma»), а также ряда добавок к пище — N-aцетил-L-цистеина, L-аланина и L-аргинина гидрохлорида («Fresenius Kabi»). Также в PDCO не нашли целесообразности в изучении селективного модулятора рецепторов эстрогена арзоксифена («Eli Lilly»).
Однако эти рекомендации PDCO должны быть подтверждены EMEA, которое также одобряет перечень ЛС, исследование которых считается нецелесообразным в связи с отсутствием данной патологии у детей. EMEA также будет оформлять окончательный перечень ЛС, которые уже не защищаются патентом или SPC, но которые тем не менее в порядке первоочередности будут направлены для проведения исследований. Этот перечень поможет удостовериться, что финансовые средства направляются на исследование ЛС, не имеющих патентной защиты, но в применении которых в педиатрии существует острая необходимость. Вскоре после этого составленный перечень будет вынесен на публичное обсуждение.
Но несмотря на то, что со времени принятия регламента прошло уже 2 года, не все вопросы относительно процедуры одобрения препаратов, применяемых в педиатрической практике, решены. В 2007 г. Европейская комиссия, EMEA и Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (Food and Drug Administartion — FDA) попытались расширить свое сотрудничество по вопросам регулирования одобрения ЛС, применяющихся в педиатрии, с целью обмена информацией относительно PIP. В ходе этих обсуждений возник вопрос: потребуют ли различия во времени разработки PIP каких-либо дополнительных усилий по координированию КИ ЛС для детей? Так, представители FDA высказали разнородные мнения относительно того, будут ли различные требования к проведению КИ педиатрических ЛС, существующие в ЕС и США, помехой для проведения исследований во всем мире или же, наоборот, они сделают такие исследования более эффективными.
Обсуждение сотрудничества между EMEA и FDA затронуло также и вопрос обмена информацией относительно требований, предъявляемых к исследованиям ЛС, применяемых у детей, в соответствии с законом США об улучшении фармакотерапии в педиатрии (Best Pharmaceuticals for Children Act — BPCA). Также возник вопрос о нецелесообразности проведения исследований ЛС, применяющихся в педиатрии и зарегистрированных в США, или же необходимости введения отсрочки выполнения требований PIP, поскольку в США существует очень похожий закон о справедливом проведении научных исследований в педиатрии (Pediatric Research Equity Act — PREA)**, принятый Сенатом США еще в июле 2003 г.
Также, по мнению сотрудников регуляторных органов, участие детей в КИ должно быть вызвано необходимостью получить ответы на важные вопросы, а не просто желанием некоторых производителей получить возможность исключительного права представлять определенные ЛС на рынках других стран. Не менее актуальный вопрос, не подорвут ли временныпђЂе различия в имплементации регулирования усилия по сотрудничеству и получению соглашения относительно программ этих КИ. Ведь в Европе PIP необходимо подавать к концу I фазы КИ новых продуктов, и результаты согласованного PIP должны быть поданы перед одобрением нового ЛС, пока не будет решения о нецелесообразности или отсрочке КИ.
В США же согласно действующим BPCA и PREA такие планы, как правило, разрабатываются в конце II фазы КИ, когда имеется больше данных об эффективности ЛС. Различия во времени и широте PIP, требуемых EMEA и FDA, потенциально усложняют клинические программы исследований, проводимых спонсором в мире. Поэтому некоторые представители фарминдустрии считают, что необходима гармонизация требований EMEA и FDA.
Следующим отличием является требование EMEA о предоставлении полного плана разработки ЛС (включая исследования III фазы) уже на ранней стадии, в то время как FDA особое внимание обращает на безопасность и фармакологические свойства ЛС. Эти разные конечные точки в клиническом плане разработки ЛС могут также затруднять проведение глобальных КИ у пациентов с заболеваниями, распространенность которых является невысокой. Поэтому определенного рода послабления в этом направлении в будущем могут оказаться чрезвычайно полезными.
Представители FDA и EMEA подчеркивают, что PIP могут быть модифицированы на основании данных, полученных о ЛС в ходе последних стадий разработки. Так, например, представители EMEA считают, что требования более раннего предоставления PIP дают возможность фармацевтическим компаниям перед началом этих КИ получить более полные данные в ходе доклинических исследований и испытаний на животных моделях. В то же время должностные лица из FDA полагают, что между управлением и EMEA нет необходимости достигать согласия абсолютно во всех деталях относительно PIP.
Пока же регуляторные органы Европы и США не пришли к общему знаменателю в этом вопросе, и каждый строит PIP по-своему. Но что для одних является проблемой, для других кажется позитивным: такие несостыковки во времени, по мнению некоторых экспертов, в определенной степени являются даже положительными, поскольку FDA имеет возможность получать информацию от EMEA и наоборот. n
____________________________________________________________________________________________________
*В состав PDCO входят: 5 представителей от Консультативного научного комитета по лекарственным средствам для человека (Committee for Medicinal Products for Human Use) EMEA; по 1 представителю от каждой из 22 стран ЕС, национальные регуляторные органы которых не имеют члена в PDCO; 3 специалиста здравоохранения и 3 представителя от ассоциаций пациентов, назначенных Европейской комиссией.
____________________________________________________________________________________________________
**Этот закон уполномочивает FDA требовать от производителей проведения исследований эффективности и безопасности ЛС с участием детей и устанавливать протоколы для назначения и дозирования ЛС в педиатрии.
|
