Успешное применение со второй половины XIX в. в практике лечения эпилепсии бромидов, а затем с 1912 г. - фенобарбитала сформировало у врачей представление о связи противосудорожного и седативного эффектов. Однако введение в лечебную практику в 1938 г. фенитоина показало, что выраженный седативный эффект не является обязательным свойством противоэпилептического препарата. К 60-70 гг. XX в. не была решена и другая проблема противоэпилептической терапии - лекарственные взаимодействия. Барбитураты, фенитоин, карбамазепин усиливают метаболизм сопутствующих препаратов за счет индукции ферментов системы цитохром P450, вальпроат подавляет метаболизм ряда препаратов. Препараты II поколения уже характеризуются минимальными лекарственными взаимодействиями и в целом лучшей по сравнению с традиционными препаратами переносимостью при близкой эффективности. Назначение противоэпилептического препарата с благоприятным когнитивным профилем при прочих равных условиях положительно сказывается на качестве жизни пациента.
Одним из новых, зарегистрированных в РФ противоэпилептических препаратов, в наибольшей степени отвечающих требованиям, предъявляемым к препаратам II поколения, является леветирацетам (кеппра, ЮСБ СА, Бельгия).
Леветирацетам, как и пирацетам, представляет собой производное пирролидина (S-энантиомер ?-этил-2-оксо-1-пироллидин-ацетамид). Препарат обладает уникальным механизмом действия, отличным от механизма действия любого другого противоэпилептического препарата, он связывается с протеином синаптических пузырьков SV2A и модифицирует его действие.
Леветирацетам обладает линейной фармакокинетикой. Препарат связывается с белками плазмы менее чем на 10%, не стимулирует и не ингибирует печеночные ферменты, что обеспечивает минимальный риск лекарственных взаимодействий с другими препаратами. Это было подтверждено в исследованиях.
Как и большинство новых противоэпилептических средств, препарат кеппра испытывался в режиме дополнительной терапии при криптогенных и симптоматических парциальных эпилепсиях (КСПЭ) у взрослых больных (у пациентов 16 лет и старше). В таком качестве леветирацетам на момент написания этой статьи зарегистрирован в РФ. Доступные лекарственные формы - таблетки по 250, 500, 1000 мг. В США препарат разрешен для применения при фокальных эпилепсиях у детей с 4-летнего возраста, выпускается раствор для орального применения 100 мг в мл, удобный в педиатрической практике. Снижение разрешенного возраста и появление детской формы препарата (раствора для орального применения) ожидается и в РФ.
Дозировки и способ применения
Леветирацетам относится к препаратам, не требующим длительной титрации. Рекомендованные дозировки у взрослых 1000-3000 мг/сут., разделенные на два приема, в рамках клинических испытаний доза достигала 4000 мг в сутки. Препарат может быть сразу назначен в минимальной терапевтической дозе (1000 мг/сут.), через 2 недели доза может быть увеличена до 2000, еще через 2 недели - до 3000 мг/сут. Детям препарат назначается в дозе от 20 до 60 мг/кг массы тела. Действие препарата начинается уже в первый день применения.
Леветирацетам при криптогенных и симптоматических фокальных эпилепсиях
Одним из масштабных исследований эффективности леветирацетама как дополнительной терапии было исследование KEEPER™. В открытое мультицентровое исследование были включены 1030 пациентов в возрасте 16 лет и старше с КСПЭ, резистентных к предшествующей терапии. Препарат назначался в дозе 500 мг 2 раза в сутки, затем в конце второй и четвертой недели доза увеличивалась на 500 мг. Максимальная доза составила 1500 мг 2 раза в сутки. Затем доза оставалась неизменной в течение 12 нед. Снижение частоты приступов на 50% было достигнуто у 57,9% пациентов, на 75% - у 40,1%. У 20% пациентов приступы прекратились. Наиболее частыми побочными действиями были сонливость, астения, головная боль, которые оценивались как умеренные или средние. Результаты исследования KEEPER™ подтверждают результаты проведенных ранее двойных слепых исследований эффективности и переносимости леветирацетама.
Кеппра как дополнительная терапия резистентных парциальных эпилепсий у детей изучался Glauser T.A. et al. (2002). В открытое исследование были включены 24 ребенка в возрасте от 6 до 12 лет. Базовый период составил 4 нед., затем за 6 нед. доза титровалась до 40 мг/кг массы тела в сутки, и следовал 8-недельный период наблюдения. У 52% детей частота приступов снизилась более чем на 50%, у 2 пациентов за период наблюдения приступов не было. Не отмечено влияния леветирацетама на концентрацию других препаратов. Наиболее частыми побочными действиями были головная боль, инфекция, снижение аппетита, сонливость.
В исследование Lagae et al. (2005) были включены 67 детей от 6 мес. до 16 лет, получавших леветирацетам как дополнительную терапию, и 10 детей от 4 до 16 лет – как монотерапию. Препарат назначался как при парциальных, так и при генерализованных приступах. Дозы варьировали от 12 до 62 мг/кг массы тела в сутки, в среднем 33 мг/кг/сут. Через 20 нед. после начала лечения леветирацетамом частота приступов снизилась в среднем на 60% (50% в группе получавших дополнительную терапию, 81% - в группе монотерапии). Показана одинаковая эффективность леветирацетама при генерализованных и парциальных приступах. Наиболее частыми побочными эффектами были утомляемость (7,8%) и агрессивность (5%), частота побочных эффектов была ниже в режиме монотерапии.
Леветирацетам при идиопатических генерализованных эпилепсиях
Эффективность применения леветирацетама при идиопатических генерализованных эпилепсиях (ИГЭ) исследовалась Krauss G.L. et al. (2003) и Di Bonaventura et al. (2005) [7,8]. В первом исследовании препарат был назначен 55 больным, резистентным к предшествующей терапии, в стандартных дозах в режиме дополнительной терапии, а в ряде случаев - с последующим переводом на монотерапию. Снижение частоты приступов более чем на 50% было достигнуто у 76% пациентов, полная ремиссия наступила у 40% пациентов, а у 15% препарат был отменен из-за побочных действий (в основном сонливости). Авторы отмечают, что леветирацетам может быть назначен пациентам с ИГЭ, у которых предшествующая терапия вальпроатами, топираматом или ламотриджином оказалась либо неэффективной, либо непереносимой, и подчеркивают, что эффективность ламотриджина, по предварительным данным, при юношеской миоклонической эпилепсии сохраняется более 5 лет. В другое исследование были включены 19 пациентов в возрасте от 8 до 42 лет со следующими формами ИГЭ: юношеской миоклонической эпилепсией (8 пациентов), юношеской абсансной эпилепсией (5), детской абсансной эпилепсией (4) и миоклонией век с абсансами (2). В 11 случаях леветирацетам был назначен как монотерапия, в 8 - как дополнительная терапия. Суточные дозы составляли от 1500 до 3000 мг, срок наблюдения составлял от 6 до 10 мес. У 13 пациентов приступы прекратились, у 5 было достигнуто значительное снижение их частоты, и только у 1 пациента с миоклонией век с абсансами частота приступов не изменилась. Препарат хорошо переносился, ни один из пациентов не сообщал о побочных действиях.
Антимиоклоническое действие леветирацетама
Для лечения миоклонических приступов традиционно применяются препараты вальпроевой кислоты и клоназепам. При прогрессирующих миоклонус-эпилепсиях, в частности болезни Унверрихта-Лундборга, дополнительно для коррекции затрудняющего повседневную двигательную активность миоклонуса действия используются высокие дозы пирацетама (ноотропил, ЮСБ, Бельгия). Эффективная доза препарата у взрослых составляет от 9 до 30 г в сутки. Структурное сходство леветирацетама и пирацетама позволяет рассчитывать на наличие антимиоклонического эффекта у последнего. Magaudda A. et al. назначили леветирацетам 13 пациентам (14-42 лет) с болезнью Унверрихта-Лундборга. Значительное улучшение было достигнуто у 8 пациентов, у 1 препарат был отменен из-за побочных действий и неэффективности. У части пациентов полностью заменить пирацетам на леветирацетам не удалось. Рекомендовано раннее начало терапии и использование сочетания леветирацетама и пирацетама. Подобная схема позволяет снизить необходимую дозу пирацетама.
Леветирацетам официально зарегистрирован FDA (США) как препарат для лечения миоклонических приступов при юношеской миоклонической эпилепсии у взрослых и подростков 12 лет и старше.
Леветирацетам при эпилептических энцефалопатиях
В предлагаемой «диагностической схеме для людей с эпилептическими приступами и эпилепсией» вводится новый термин «эпилептические энцефалопатии» - состояния, при которых нарушения функций мозга вызваны эпилептиформной активностью самой по себе. В группу эпилептических энцефалопатий предложено включить ряд педиатрических эпилептических синдромов, таких как синдромы Веста, Леннокса-Гасто, Ландау-Клеффнера и некоторые другие.
Леветирацетам представляется перспективным препаратом для лечения эпилептических энцефалопатий из-за благоприятного когнитивного профиля и возможности быстрого наращивания дозы. В настоящее время в литературе имеются отдельные сообщения об успешном применении кеппры при эпилептических энцефалопатиях. Так Lawlor K.M. et al. описали 11-месячного ребенка с 5-месячной историей эпилепсии и 3-месячной историей инфантильных спазмов, резистентных к клобазаму. Леветирацетам привел к клинической ремиссии и исчезновению эпилептической активности на ЭЭГ. Kossoff E.H. et al. сообщили об успешном купировании приступов и восстановлении речи у девочки 5 лет с синдромом Ландау-Клеффнера на фоне монотерапии кеппрой в дозе 60 мг/кг/сут. Однако роль леветирацетама в лечении потенциально курабельных эпилептических энцефалопатий, таких как синдром Веста или заболевания, сочетающиеся с электрическим эпилептическим статусом ночного сна, нуждается в уточнении, и препарат может быть назначен только при безуспешности традиционной терапии (гормоны, вальпроаты, бензодиазепины, вигабатрин, сультиам).
Синдром Леннокса-Гасто протекает как хроническая резистентная эпилепсия с несколькими типами приступов и когнитивными нарушениями.
Целью лечения является снижение количества приступов (достижение полной ремиссия при синдроме Леннокса-Гасто маловероятно) и улучшение качества жизни. De Los Reyes E.C. et al. назначили леветирацетам в качестве дополнительной терапии 6 детям с синдромом Леннокса-Гасто. Количество миоклонических приступов снизилось на 100% у 4 больных, число атонических приступов уменьшилось более чем на 50% у 2 больных, количество тонических приступов не изменилось. Наиболее частым побочным действием была возбудимость. Авторы отмечают, что наиболее частым положительным эффектом было повышение уровня внимания.
Леветирацетам и когнитивные функции
В 80-х гг. XX столетия леветирацетам испытывался в качестве ноотропного препарата и анксиолитика и лишь с 1991 г. - в качестве дополнительной терапии парциальных эпилепсий у взрослых. В настоящее время лечение эпилепсии стало основным показанием к применению кеппры, однако в ряде исследований особо подчеркивается благоприятное влияние препарата на когнитивные функции пациентов. Исследование Cramer et al., показало субъективные позитивные изменения когнитивных функций у взрослых пациентов с эпилепсией по данным опросника QOLIE-31. Оценка когнитивных функций в баллах возросла на 4% при применении препарата в дозе 1000 мг в сутки и на 3% при применении дозы 3000 мг в сутки. На фоне плацебо оценка снизилась в среднем на 7%. Общее количество пациентов, включенных в исследование, составило 246 человек.
Аггравация приступов - явление учащения и/или утяжеления эпилептических приступов в результате назначения нового для больного противоэпилептического препарата. Учащение приступов при правильном, соответствующем форме эпилепсии назначении препарата называется парадоксальной реакцией. Согласно Elger C.E. et al., риск развития аггравации существует при назначении любого противоэпилептического препарата, варьируя в пределах 2-3% при назначении клоназепама и вальпроата и возрастая до 10% при назначении топирамата. При назначении леветирацетама детям с рефрактерной эпилепсией также следует учитывать риск парадоксальной реакции. В исследовании Nakken K.O., Eriksson A.S., Lossius R. назначение леветирацетама 44 детям с рефрактерной эпилепсией привело к увеличению частоты приступов более чем на 25% у 19 детей (44%). Риск аггравации необходимо учитывать при назначении кеппры пациентам с резистентными к предшествующей терапии приступами.
Леветирацетам: удержание на препарате
Уровень удержания на препарате (Retention rate) определяется как % пациентов, продолжающих лечение исследуемым препаратом через определенный промежуток времени, обычно через 6 или 12 месяцев от начала исследования, и является интегрированным показателем, отражающим как его переносимость, так и возможность развития толерантности к нему.
В британском исследовании Simister R.J. et. al. сравнивались уровни удержания на нескольких новых противоэпилептических препаратах у взрослых пациентов с хронической эпилепсией и задержкой умственного развития. Через 2 года после начала лечения уровень удержания составил 85% для окскарбазепина, 57% для ламотриджина, 56% для леветирацетама и 45% для топирамата. Для тиагабина и габапентина уровень удержания составил 24 и 15% соответственно. Наибольшая частота побочных действий зарегистрирована при применении топирамата (60%), наименьшая – леветирацетама (16%).
Chung S. et al. изучены показатели удержания на 5 новых противоэпилептических препаратах: леветирацетаме, ламотриджине, окскарбамазепине, топирамате и зонизамиде. Уровень удержания оценивался на 4, 12, 24, 52 и 104-й нед. Всего в исследовании проанализированы 828 назначений. Уровень удержания был наиболее высоким для ламотриджина (74,1%), за ним следовали зонизамид (60,2%), окскарбазепин (58,8%), леветирацетам (53,6%), и топирамат (44,2%). Отмена препаратов чаще всего была связана с неэффективностью (29,5%) и седативными побочными эффектами (20,5%). Как правило, препарат отменялся в первые 6 мес. терапии. Некоторые причины отмены были специфичны для конкретных противоэпилептических препаратов: нарушение поведения и возбудимость при применении леветирацетама, сыпь, связанная с приемом карбамазепина и ламотриджина. Применение окскарбазепина вызывало гипонатриемию, а топирамата и зонизамида - образование камней в почках.
Эффективность и уровень отмены леветирацетама сравнивались с другими препаратами II поколения в мета-анализе Otoul C. et al. (2005). Результаты трех двойных слепых исследований уровня ответа на леветирацетам/плацебо как дополнительную терапию (всего 592 пациента на леветирацетаме) и четырех исследований уровня отмены (всего 672 пациента на леветирацетаме) сравнивались с результатами Кокрановских обзоров для габапентина, ламотриджина, окскарбазепина, тиагабина, топирамата и зонизамида. Результаты непрямого сравнения представлены на рисунке 1. Исследование показало, что при краткосрочном наблюдении у кеппры как дополнительной терапии соотношение показателей уровня ответа и уровня отмены более благоприятное, чем у других антиконвульсантов.
Заключение
Таким образом, леветирацетам является противоэпилептическим препаратом широкого спектра действия, чья эффективность доказана при применении как у взрослых, так и у детей при различных формах эпилепсии и типах приступов. Препарат характеризуется хорошей переносимостью и благоприятным когнитивным профилем. Отмечается улучшение когнитивных функций как у пациентов с нормальным интеллектом, так и в группе эпилептических энцефалопатий. К достоинствам препарата относятся: возможность начать лечение с терапевтической дозы в первый же день, отсутствие взаимодействия с другими препаратами, высокая эффективность, быстрый ответ на терапию и высокий уровень удержания на препарате.
А.Ю.ЕРМАКОВ, к.м.н., ФГУ «Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий»; С.В.БАЛКАНСКАЯ, к.м.н., НЦЗД РАМН, Москва
Источник: журнал "Медицинский совет" №3 2007.
|
