Отдельно остановимся на таком виде клинических испытаний, как изучение фармакокинетики и биоэквивалентности. Данные исследования напрямую связаны с темой нашего аналитического обзора, поскольку речь здесь пойдет о допуске на рынок (государственной регистрации) генерических препаратов. Как отмечалось ранее, при регистрации (получении торговой лицензии) генерических ЛС в ЕС заявителю нет необходимости представлять результаты доклинических и клинических исследований в полном объеме.
Одним из основных требований для регистрационного досье является наличие результатов изучения биоэквивалентности (тех лекарственных форм, для которых это применимо). При этом регуляторный орган вправе запросить всю необходимую информацию или даже провести инспекцию иностранной (находящейся вне стран ЕС) клинической базы и биоаналитической лаборатории. К сожалению, наше законодательство не предполагает проведение таких инспекций за рубежом, поэтому Украина и ее население не защищены от поставок НЕКАЧЕСТВЕННЫХ зарубежных генерических препаратов (я имею в виду, естественно, не государства ЕС или США, а страны со слабой регуляторной системой, не придерживающиеся цивилизованных стандартов качества в обращении ЛС).
Наша система регистрации и клинических испытаний заключалась в том, что вместо общепринятых в мире испытаний биоэквивалентности, генерические препараты должны были проходить доклинические испытания, а затем — так называемые ограниченные клинические (последние — на больных пациентах, которые и без того получали запланированное медикаментозное обеспечение). Под ограниченными подразумевается то, что эти исследования проводятся на 1–2 клинических базах в группе, включающей 30–50 пациентов в каждой клинике.
Не будем говорить об объективности таких исследований, отметим лишь, что таково было понимание «гармонизации по-украински». Как отмечалось выше, лишь 2–3 года назад у нас наконец-то де-юре и де-факто (с последним как раз было сложнее всего) и было разрешено проведение испытаний биоэквивалентности.
В первой части нашего аналитического обзора были приведены статистические данные о зарегистрированных в Украине ЛС. Количество таковых на 1 декабря 2007 г. составляет 15 591 с учетом торгового названия, производителя, лекарственной формы, дозы и первичной упаковки. Напомним, что по нашим оценкам 8528 или 55% из них — генерические препараты, под которыми мы понимаем многоисточниковые, по сути аналогичные оригинальным ЛС.
Для того чтобы оценить, сколько же препаратов нуждается в определении биоэквивалентности, мы отбросили те лекарственные формы, для которых биоэквивалентность не изучается (парентеральные растворы, мази местного действия, растворы для перорального применения и т.д.). Оставшееся количество — 4758 ЛС (56% всех генериков в Украине или 30% общего числа всех зарегистрированных препаратов). Все они требуют оценки биоэквивалентности, иначе мы просто не знаем, как действует генерический препарат, эффективен ли он вообще и не оказывает ли противоположный эффект?!
Уважаемый читатель захочет узнать, а сколько же из зарегистрированных препаратов прошло испытание биоэквивалентности? В 2006 г. таких исследований было 11, в 2007 г. — 2!
В Украине ежегодно регистрируют не менее 1 тыс. ЛС, и если приведенная выше пропорция сохраняется, то 30% из них (300 генерических ЛС в год) требует оценки биоэквивалентности! Столько должно быть и регистрационных досье,
содержащих результаты изучения биоэквивалентности.
Ежегодно в оценке биоэквивалентности нуждаются около 300 генерических ЛС, регистрируемых в Украине
Число клинических баз Украины, исследования биоэквивалентности которых могли бы быть признаны за рубежом, можно пересчитать на пальцах одной руки. Из трех биоаналитических лабораторий, занимающихся изучением фармакокинетики и биоэквивалентности, ни одна не имеет подтверждения соответствия GLP (да и аккредитовать лаборатории на соответствие этим стандартам в Украине некому — ни один из государственных органов не наделен, к сожалению, данными полномочиями).
В такой ситуации уже совершенно бессмысленным является вопрос: «Кто виноват?» — нужно решать, что делать. С тех пор, как испытаниям биоэквивалентности генериков в Украине был дан «зеленый свет», процесс пошел. Ряд семинаров, проведенных с участием ВОЗ, сдвинул с мертвой точки нормативную базу и направил усилия регуляторов по гармонизации требований в конструктивное русло. В 2005 г. было переведено, утверждено Минздравом и принято как рекомендательное в Украине Руководство по клиническим исследованиям, исследованиям биодоступности и биоэквивалентности ЛС (42-7.1:2005) (МОРИОН, 2005).
В 2007 г. ГФЦ были подготовлены и изданы методические рекомендации по проведению сравнительных исследований in vitro для подтверждения эквивалентности ЛС в твердой дозированной форме системного действия. Зарегистрирован в Минюсте приказ МЗ Украины от 17 апреля 2007 г. № 190, основной акцент в котором делается на изучение биоэквивалентности.
Казалось бы, положительные сдвиги налицо. Однако хотелось бы предостеречь всех нас от «гипергармонизации». Речь идет о том, что в соответствии с рекомендациями ВОЗ биоэквивалентность может быть изучена на здоровых добровольцах (in vivo), либо с использованием так называемой процедуры биовэйверов на основе исследований in vitro.
В соответствии с рекомендациями ВОЗ и руководствами FDA США эксперименты in vivo можно заменить физико-химическими исследованиями in vitro при отнесении субстанции к определенному классу Биофармацевтической системы классификации (БСК). Не будем сейчас вдаваться в детали такого подхода, который интенсивно в настоящее время внедряется в Украине, отметим лишь, что в странах ЕС регуляторные органы де-факто пока не имеют достаточного опыта оценки доказательств биоэквивалентности, полученные в экспериментах in vitro. Такой подход при регистрации ЛС не нашел широкого признания и у регуляторных органов России.
Наверное, при этом полагают, что исследования фармакокинетики и биоэквивалентности не могут заменить исследования в пробирке. При том, что исследование биоэквивалентности генерического ЛС по сравнению с оригинальным с использованием БСК, безусловно, перспективно, основным методом доказательства терапевтической эквивалентности было и остается исследование на здоровых добровольцах. А о ситуации с такими исследованиями в Украине уже достаточно сказано выше.
Что же делать с теми генерическими препаратами, которые получили допуск на рынок и зарегистрированы в Украине, не пройдя признанных в цивилизованных странах исследований? Дело в том, что в соответствии с нашим законодательством досрочно лишить заявителя регистрационного свидетельства практически невозможно — для этого нужны его личная просьба (а кто же об этом попросит?) или исследование биоэквивалентности, но уже за государственный счет, а не за счет заявителя.
Можно было бы инициировать общественностью создание и издание в Украине справочника типа «Orange book» FDA с тем отличием, что в Украине в списке ЛС необходимо было бы указать, прошел ли препарат исследование биоэквивалентности, соответствует ли производство требованиям GMP и т.д. Тогда врачи и пациенты, наши родственники и знакомые, и, наконец, мы сами могли бы выбрать для лечения или профилактики генерический препарат, который действительно является КАЧЕСТВЕННЫМ.
Завершая блок, посвященный клиническим испытаниям, связанным с эффективностью и, частично, безопасностью, хотелось бы остановиться на инструкциях по применению. Совершенно очевидно, что генерик, являющийся копией оригинала, не может в принципе, как и любая копия, быть лучше своего оригинала. Если он лучше, то есть действует эффективнее — тогда это оригинальный препарат и он должен проходить полный курс исследования как новый, а не сравниваться с другим. Исходя из этого постулата, в инструкции по применению генерических препаратов просто не может быть больше показаний к применению и меньше противопоказаний, чем у оригинального препарата! Она должна быть абсолютно такой же, как инструкция по применению оригинального препарата. Но, как говорится, «если нельзя, но очень хочется, то можно». В наших аптеках можно найти такое количество разных по содержанию инструкций по применению для аналогичных по сути ЛС, что просто диву даешься!
Сейчас ГФЦ МЗ Украины очень тщательно следит за тем, чтобы инструкция по применению генерика не отличалась от оригинального в сторону увеличения показаний и уменьшения противопоказаний. Но, опять же, что делать с теми генериками, которые уже на рынке, продаются в аптеках и которые мы с вами можем купить и начать применять? Может быть, выход в той же украинской «Orange book», куда можно было бы занести сведения об отличии в инструкции по применению генерика от оригинального препарата? Но ведь что-то же с этим нужно делать!
Перед изложением материала, касающегося следующих этапов обращения ЛС, необходимо остановиться еще на одной принципиальной составляющей, которая не вошла в систему качества, представленную надлежащими лабораторной (GLP), клинической (GCP), производственной (GMP) практиками, а также надлежащей практикой хранения (GSP), дистрибьюции (GDP) и розничной реализации (GPP), но является очень важной для врача и пациента. Речь идет о безопасности ЛС, мониторинг которой и дальнейшее принятие регуляторных решений — задача системы фармакологического надзора.
В Директиве ЕС существует целый раздел из 8 статей для описания основных требований по фармаконадзору (DIRECTIVE 2001/83/EC от 6 ноября 2001 г.). Фармакологический надзор — это государственная система сбора, научной оценки и контроля информации о побочных реакциях ЛС в условиях их обычного применения с целью принятия соответствующих регуляторных решений относительно зарегистрированных в стране ЛС.
В соответствии с документами ЕС, обязанность производителя — обеспечение эффективности, безопасности и качества ЛС, то есть КАЧЕСТВА в широком смысле. В контексте безопасности ЛС обязанностью производителя (владельца регистрационного свидетельства) является сбор информации о побочных реакциях, предоставление этой информации регуляторным органам, составление соответствующих отчетов и т.д.
В Украине система фармаконадзора начала функционировать с 1996 г. За год до этого в структуре Фармакологического комитета МЗ Украины был создан Центр побочного действия ЛС, который впоследствии (в 1999 г.) был реорганизован в отдел фармакологического надзора ГФЦ МЗ Украины (далее — отдел ГФЦ). В 2000–2001 гг. была создана нормативно-правовая база фармаконадзора в Украине (приказы МЗ Украины «Об утверждении Инструкции об осуществлении надзора за побочными реакциями/действиями лекарственных средств» от 19 декабря 2000 г. № 347, «Об организации предоставления информации о побочных действиях лекарственных средств» от 8 февраля 2001 г. № 51 и «Об усовершенствовании организации подачи информации о побочной реакции лекарственных средств» от 16 июля 2001 г. № 292). В 2006 г. был утвержден и зарегистрирован в Минюсте, после чего стал обязательным к исполнению, приказ МЗ Украины «Об утверждении Порядка осуществления надзора за побочными реакциями лекарственных средств при их медицинском применении в Украине» от 27 декабря 2006 г. № 898. Вышел ряд монографий об отечественной системе фармаконадзора (Стефанов О.В., Вікторов О.П., Мальцев В.І. та співавт., 2002; Викторов А.П., Мальцев В.И., Белоусов Ю.Б., 2007). В 2002 г. Украина стала полноправным членом Программы ВОЗ по мониторингу безопасности ЛС (Уппсала, Швеция) и теперь взаимодействует с этим Центром и ежеквартально отправляет туда информацию о побочных реакциях ЛС в Украине. Были созданы и эффективно функционируют 27 региональных отделений фармаконадзора во всех областях Украины.
В 2006 г. в отдел ГФЦ из территориальных отделений поступили сообщения о 4168 побочных реакциях, которые выявлены при медицинском применении ЛС в Украине. По данным отдела ГФЦ, из всех зарегистрированных случаев побочных реакций 88,2% приходится на генерические и лишь 11,8% — на оригинальные препараты. Это объективно характеризует КАЧЕСТВО генерических ЛС, применяющихся в Украине. (Прим. ред. — В общем объеме продаж в натуральном выражении доля оригинальных препаратов не превышает 2%). Позволим себе процитировать создателя и бессменного руководителя службы фармаконадзора в Украине профессора А.П. Викторова: «З одного боку, побічні реакції, які виникають при застосуванні генериків, незіставні з економічною вигодою їх застосування, з іншого — більшість пацієнтів вимушені через економічні причини переходити від лікування оригінальним лікарським засобом до застосування генеричного» («Еженедельник АПТЕКА» № 33 (604) от 27 августа 2007 г.).
Рассмотрим на конкретном примере, к чему приводит несоблюдение всей цепочки обеспечения качества, и какие генерические препараты в результате попадают в наши аптеки и больницы. В Украине на сегодня зарегистрировано 128 препаратов диклофенака натрия в разных лекарственных формах. Оригинальным препаратом в данном случае является диклофенак производства компании «Novartis». Мы не будем подробно анализировать производителей, лекарственные формы и торговые марки, под которыми диклофенак натрия присутствует на нашем рынке. Приведем лишь несколько показателей — из 256 уведомлений о побочных реакциях противовоспалительных и противоревматических ЛС, влияющих на опорно-двигательный аппарат, львиная доля — 45% или 115 уведомлений касается моно- и комбинированных форм диклофенака натрия («Еженедельник АПТЕКА» № 33 (604) от 27 августа 2007 г.). Это почти 3% всех побочных реакций, зарегистрированных в Украине в 2006 г. при медицинском применении всех зарегистрированных в стране ЛС. При этом доля ЛС диклофенака натрия в общем количестве зарегистрированных в Украине ЛС не достигает 1%. Во всем мире нестероидные противовоспалительные средства занимают одну из лидирующих позиций по частоте побочных реакций (такова особенность данного фармакотерапевтического класса), а значит требования к их эффективности и безопасности должны быть особенно высокими. Именно в контексте безопасности и следовало бы оценивать, насколько обоснованна регистрация такого количества генериков диклофенака и все ли они имеют доказанную биоэквивалентность.
|
